Harrison Ford schlüpft im fünften Teil des kultigen Franchises erneut in die Rolle des legendären Archäologenhelden Indiana Jones. Neben Ford spielen Phoebe Waller-Bridge ("Fleabag"), Antonio Banderas ("Leid und Herrlichkeit"), John Rhys-Davies ("Jäger des verlorenen Schatzes"), Shaunette Renee Wilson ("Black Panther"), Thomas Kretschmann ("Das Boot"), Toby Jones ("Jurassic World: Das gefallene Königreich"), Boyd Holbrook ("Logan"), Oliver Richters ("Black Widow"), Ethann Isidore ("Sterbliche") und Mads Mikkelsen ("Phantastische Tierwesen: Dumbledores Geheimnisse"). Unter der Regie von James Mangold ("Ford vs. Ferrari", "Logan") wird der Film von Kathleen Kennedy, Frank Marshall und Simon Emanuel produziert, wobei Steven Spielberg und George Lucas als ausführende Produzenten fungieren. John Williams, der seit dem Original "Jäger des verlorenen Schatzes" von 1981 jedes Indy-Abenteuer vertont hat, komponiert auch diesmal wieder die Musik.
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Indiana Jones is visited by his goddaughter Helena Shaw, who is looking for an artifact that her father entrusted to Indy years before: the Archimedes Disc, a device that is supposed to detect cracks in time. Helena is a skilled con artist and steals the disk to sell it to the highest bidder. Indy has no choice but to follow her.